我々はいろいろな患者さんの肝障害を、血清中のGOTやGPTを測定することにより、日常診療上目の当たりにしています。
肝障害の慢性化は肝硬変や肝癌の発生につながり、また過剰な急性の障害は肝不全による個体の死へと直結します。
肝臓を障害する因子は肝炎ウイルス、アルコール、薬剤、自己免疫機序、脂肪沈着、虚血、鉄や銅の沈着など多様ですが、このような刺激により最終的に肝細胞が生と死を決定するメカニズムに興味を持っています。

現在はやTNFαによる細胞死、肝再生過程におけるいわゆるサイトカインストーム、酸化ストレスによる細胞死などに、 Bcl-xLやIL6/STAT3シグナルがどのように関与しているのか、発生工学的な手法をまじえて研究を行っています。

肝臓は肝細胞などの上皮系細胞以外に10の10乗個以上の免疫担当細胞を含有する一種の免疫臓器です。
さらに、その中でもNK細胞やNKT細胞などの先天免疫に関与する細胞が多いという特徴があり、また樹状細胞も多数存在します。
ウイルス肝炎や自己免疫性肝炎は免疫細胞が肝細胞を障害することにより発生します。また、肝癌の発生や癌の肝転移の抑制に肝内の免疫細胞は重要な役割を持っていると考えられます。

我々は肝臓を場とした免疫細胞の活性化機構を解明することにより、肝臓における腫瘍免疫治療や肝障害の制御法の開発を行っていきたいと考えています。
現在は先天免疫に関与するサイトカイン（IL-12、IFNα、IL-15、Flt3リガンドなど）やリガンド（CD1d、Rae1など）が肝臓の免疫応答をどのように変化させ、肝障害や抗腫瘍免疫の構築に関与しているのかを解析し、治療への応用を模索しています。

1. Takehara T, Liu X, Fujimoto J, Friedman SL, Takahashi H. Expression and role of Bcl-xL in human hepatocellular carcinomas. Hepatology 34:55-61, 2001.

2. Tatsumi T, Takehara T, Kanto T, Miyagi T, Kuzushita N, Sugimoto Y, Jinushi M, Kasahara A, Sasaki Y, Hori M, Hayashi N. Administration of interleukin-12 enhances the therapeutic efficacy of dendritic cell-based tumor vaccines in mouse hepatocellular carcinoma.
Cancer Res 61:7563-7567, 2001.

3. Suzuki T, Takehara T, Ohkawa K, Ishida H, Jinushi M, Miyagi T, Sasaki Y, Hayashi N. Intravenous injection of naked plasmid DNA encoding hepatitis B virus (HBV) produces HBV and induces humoral immune response in mice.
Biochem Biophys Res Commun 300:784-788, 2003.

4. Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, Kanto T, Groh V, Spies T, Kimura R, Miyagi T, Mochizuki K, Sasaki Y, Hayashi N. Expression and role of MICA and MICB in human hepatocellular carcinomas and their regulation by retinoic acid.
Int J Cance104:354-361, 2003.

5. Miyagi T, Takehara T, Tatsumi T, Kanto T, Suzuki T, Jinushi M, Sugimoto Y, Sasaki Y, Hori M, Hayashi N. CD1d-mediated stimulation of natural killer T cells selectively activates hepatic natural killer cells to eliminate experimentally disseminated hepatoma cells in murine liver. Int J Cancer 106: 81-89, 2003.

6. Jinushi M, Takehara T, Kanto T, Tatsumi T, Groh V, Spies T, Miyagi T, Suzuki T, Sasaki Y, Hayashi N. Critical role of MHC class I-related chain A and B expression on interferon a-stimulated dendritic cells in NK cell activation: Impairment in chronic hepatitis C virus infection. J Immunol 170:1249-1256, 2003.

7. Takehara T, Takahashi H. Suppression of Bcl-xL deamidation in human hepatocellular carcinomas. Cancer Res 63: 3054-3057, 2003.

8. Hosui A, Ohkawa K, Ishida H, Sato A, Nakanishi F, Ueda K, Takehara T, Kasahara A, Sasaki Y, Hori M, Hayashi N. Hepatitis C virus core protein differentially regulates the JAK-STAT signaling pathway under interleukin-6 and interferon-g stimuli.
J Biol Chem 278: 28562-28571, 2003.

9. Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, Kanto T, Groh V, Spies T, Suzuki T, Miyagi T, Hayashi N. Autocrine/paracrine IL-15 that is required for type I IFN-mediated dendritic cell expression of MHC class I-related chain A and B is impaired in hepatitis C virus infection.
J Immunol 171: 5423-5429, 2003.

10. Ohkawa K, Ishida H, Nakanishi F, Hosui A, Ueda K, Takehara T, Hori M, Hayashi N. Hepatitis C virus core functions as a suppressor of cyclin-dependent kinase-activating kinase and impairs cell cycle progression. J Biol Chem 279: 11719-11726, 2004

11. Takehara T, Tatsumi T, Suzuki T, Rucker III EB, Hennighausen L, Jinushi M, Miyagi T, Kanazawa Y, Hayashi N. Hepatocyte-specific disruption of Bcl-xL leads to continuous hepatocyte apoptosis and liver fibrotic responses.
Gastroenterology 127: 1189-1197, 2004.

竹原 徹郎

竹原　徹郎